Pruebas de diagnóstico para el Síndrome de Noonan

Diagnóstico clínico 

El diagnóstico clínico del Síndrome de Noonan se basa en la asociación de signos clínicos, la clasificación del Síndrome de Noonan de Van der Burgt es un método basado en criterios mayores y menores, en la que el diagnóstico será definitivo si cumple: 

• Facies típicas + otro signo mayor o facies típicas + 2 signos menores

• Facies sugestivas + 2 signos mayores o facies sugestiva + 3 signos menores.

Pruebas moleculares (confirmación del diagnóstico)  

Los enfoques de pruebas moleculares pueden incluir: 

Panel multigénico: Incluye los genes mutados del SN y otros genes de interés (Diagnóstico diferencial). Es la prueba de elección para una persona con sospecha de tener el síndrome de Noonan. Los métodos utilizados en un panel pueden incluir análisis de secuencia, análisis de eliminación / duplicación y / u otras pruebas no basadas en secuenciación.

Single Gene Testing: Pueden considerarse si las pruebas de panel no son factibles. Aproximadamente el 50% de los individuos con SN tienen una variante de sentido patógeno en PTPN11; por lo tanto, la prueba de un solo gen que comienza con PTPN11 sería la siguiente mejor opción. 

Se pueden considerar pruebas genómicas más completas (cuando estén disponibles), incluida la secuenciación del exoma o la secuenciación del genoma. 

Diagnóstico prenatal

Examen de ultrasonido: Para embarazos con un riesgo del 50% es posible realizar una ecografía de alta resolución. Las características prenatales son inespecíficas, pero pueden incluir:

• Polihidramnios
• Hidronefrosis
• Derrame pleural
• Edema
• Defectos cardíacos
• Sacos linfáticos yugulares distendidos
• Higroma quístico 
• Aumento de la translucidez nucal

El higroma quístico puede ir acompañado de edema del cuero cabelludo, polihidramnios, derrames pleurales y pericárdicos, ascitis y / o hidropesía fetal franca.

Si hay antecedentes del SN se recolecta  una muestra del ADN del feto usando una muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis y se procede a la detección de cualquiera de los genes defectuosos asociados con la enfermedad.

Disponible en: 

Link 1: https://uvadoc.uva.es/bitstream/10324/20611/1/TFG-O%20890.pdf

Link 2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/#noonan.Diagnosis

Link 3: https://www.nhs.uk/conditions/noonan-syndrome/diagnosis/ 

Imagen disponible en: 

Link 1: 

https://www.facebook.com/DrChrisGenetica/photos/a.1380380405622002/1927070940952943/?type=3&theater 

Link 2: 

http://www.agapap.org/druagapap/system/files/SIND%20NOONAN%20%28GUIA%20FAMILIAS%29.pdf

Tabla 1 disponible en:

Link 1: https://uvadoc.uva.es/bitstream/10324/20611/1/TFG-O%20890.pdf

Cuadro clínico del Sindrome de Noonan

Cardiovascular:

• Estenosis de la válvula pulmonar (50-60%)
• Miocardiopatía hipertrófica (20%) 
• Defectos del tabique auricular (6-10%)
• Estenosis valvular aórtica (hipertensión pulmonar = rara vez)
• Comunicación interauricular secundaria, estenosis pulmonar supravalvular (dilatación de la raíz aórtica = rara vez)
• Válvula aórtica bicúspide (disección aórtica = rara vez)
• Insuficiencia mitral

Dental / oral: 

• Dificultad de articulación, paladar alto arqueado, maloclusión, micrognatia.

Rasgos faciales:

• Cambia con la edad (Tabla 1)

Orejas: 

• Dificultades de audición

Ojos:

• Ptosis, hipertelorismo, nistagmo, estrabismo, pliegues epicánticos

Gastrointestinal:

• Dificultades en la alimentación (tiempo de alimentación prolongado, vómitos recurrentes y reflujo)

Genito-urinario:

• Criptorquidia, fertilidad femenina normal, los varones pueden tener problemas de fertilidad, malformación renal

Crecimiento:

• La falta de crecimiento y la baja estatura en la mayoría de los pacientes, el retraso en el desarrollo, el peso al nacer y la duración son normales

Hematológico:

• Diátesis hemorrágica, trombocitopenia, leucemia

Linfático:

• Linfedema, linfangiectasia

Neurológico:

• Trastorno por déficit de atención / hiperactividad, dificultades de aprendizaje, malformación del sistema nervioso central, discapacidad intelectual leve (en el 33% de los pacientes con SN), dificultades para hablar

Esquelético:

• Anormalidad espinal, pectus excavatum y / o carinatum, escoliosis

Piel y pelos:

• Piel hiperelástica, lentigos múltiples, nevos, cabello rizado y espeso o cabello delgado y escaso, línea del cabello baja posterior con cuello palmeado

Tabla 1:  Características faciales del Síndrome de Noonan por edad

Disponible en: 

Link 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5206377/

Link 2: https://uvadoc.uva.es/bitstream/10324/20611/1/TFG-O%20890.pdf

Imagen disponible en: 

Link 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5206377/

Tabla 1 disponible en: 

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5206377/ 

Alteraciones en la epigenómica en el síndrome de Noonan

miARN 

miR-195 inhibió la diferenciación de osteoblastos hiperactivos inducidos por RAF-1 WT y L613V en células MC3T3-E1 al atacar RAF-1. Los ratones mutantes RAF-1L613V (un mutante de RAF-1) muestran deformidades óseas similares al síndrome de Noonan.

Epigenómica-ambiental

Estudios realizados en el 2017 señalan que fármacos pueden predisponer al SN. Se llegó a esta conclusión al estudiar una familia (Imagen 1): el padre fue diagnosticado con NF1 familiar y la madre con epilepsia generalizada, que estaba bajo tratamiento de hidantoína. Sus dos hijos varones exhibieron características SNNF (síndrome de Noonan-Neurofibromatosis). El padre y sus dos hijos presentaron NF1 autosómico dominante y no se detectó mutación en el gen PTPN11 en ninguno de ellos. Se llegó a la conclusión que  el fenotipo NFNS puede ser el resultado tanto de un factor genético (mutación en el gen NF1) como de un factor epigenético / ambiental (por ejemplo, hidantoína).

Mutaciones en la ruta RAS  predisponen a desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)

Los pacientes con SN presentan principalmente un aumento en la prevalencia de JMML. Se supone que la señalización RAS hiperactiva es el evento principal que conduce a JMML.

La evidencia de la literatura sugiere que la señalización RAS oncogénica es capaz de modificar los patrones epigenéticos. De hecho, las investigaciones de la metilación del ADN en JMML a nivel de promotores de genes candidatos (AKAP12, BMP4, CALCA, CDKN2A, RARB y RASA4) identificaron la hipermetilación del ADN asociada a un resultado clínico deficiente.

Disponible en: 

Link 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29197556

Link 2: http://iv.iiarjournals.org/content/30/3/315/F2.expansion.html

Link 3: https://www.nature.com/articles/s41467-017-02177-w#Abs1

Imagen disponible en: 

Link 1: http://iv.iiarjournals.org/content/30/3/315/F2.large.jpg

Link 2: http://www.labclinics.com/rol-epigenetica-enfermedad/

Link 3:https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/noticia/relacion-tienen-mecanismos-epigeneticos-adn

Alteraciones en la traducción o en la post-traducción del Síndrome de Noonan

Las diversas mutaciones en el gen PTPN11 producen que el mRNA se traduzca en aminoácidos diferentes, el  cambio más frecuente es el de Asn308Asp dentro del dominio PTP. Otros cambios como la Tyr63Cys afectan directamente al dominio N-SH2. (Tabla 1).

La SHP-2 es un miembro de PTP (proteína tirosina fosfatasa). La activación de SHP-2 resulta de la unión de los dominios SH2 (N-SH2 y C-SH2) a motivos cortos de aminoácidos que contienen un residuo de fosfotirosina. El dominio N-SH2 interactúa con el dominio PTP en la conformación inactiva, bloqueando el sitio catalítico. Después de que el dominio N-SH2 se une a un residuo de fosfotirosina, el sitio catalítico está disponible para el sustrato. Las mutaciones de PTPN11 se agruparon en las partes interactivas de los dominios N-SH2 y PTP resultando en una “ganancia de la función” de la SHP-2.

Disponible en: 

Link 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5206377/

Link 2: http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-00152014000100014

Link 3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC379142/

Imagen disponible en: 

Link: http://www.ibgm.med.uva.es/addon/files/fck/tyr_phosphor_master.pdf

Tabla 1 disponible en: 

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC379142/